实用主义研究哲学

大脑的特点是拥有大量元素[1]、极高的结构复杂性和大规模的连接性，并且这些都会根据经验进行演变。其中，与感受器和效应器相关的信息以并行和循环的层级方式进行处理。不同层级之间的连通性是双向的，其特异性和有效性不断地由特定的关联（associational）中心和神经调质中心进行控制。通常，任何观察到的大脑活动都是随机的，它的演变依赖于不同的初始条件。

在数学物理学中，这种结构被称为复杂动态系统（CDS），其中"复杂 "一词并不意味着 "复杂"[2]。相反，它意味着整体的行为是 "涌现的"，不能单纯归结于某一部分的系统组成部分，或通过部分系统来预测整体。

CDS 通常具有稳稳态自组织临界状态和偶尔所谓的灾难性状态等相继出现的特征，其中 "灾难性 "可以指一种从极其不寻常的状态到甚至可能摧毁系统的状态。CDS 的相变（如从稳态到自组织临界状态）一直是许多研究的主题，研究表明，临界状态是可以预测的，因为它们通常出现在稳定和灾难域之间的过渡时期，具有特征性的动态模式（如振荡）。

长期以来，大量研究运用这一复杂动力系统的方法来研究类似于地震、火山爆发、天气变化、社会交流或基因组学和流行病学的系统。这些研究无疑提高了我们预测“看似随机”的演变路径的能力。

与此形成鲜明对比的是，CDS 在系统神经科学中的应用非常有限，而且具有相当的 "选择性"，大多用于人类研究，且几乎全都仅使用神经成像技术，如各种形式的功能性磁共振成像（fMRI）。然而，这种情况下，我们只能通过代谢能量需求的变化间接推测神经活动。这种测量方法无法区分输入/输出特定处理和神经调节，也无法区分自下而上和自上而下的信号，偶尔还会混淆兴奋和抑制（Logothetis, 2008）。只有将电生理学-核磁共振成像与神经递质测量相结合，才能更好地了解以复杂的动态方式整合了谷氨酸能神经元和 GABA 能神经元的信号的兴奋-抑制网络（EIN）的状态。

值得注意的是，大脑是适应性 CDS 的典型例子，它在反馈机制的影响下有能力改变其环境带来的重组，包括生成感知和各种类型的记忆，所有这些在面对扰动时都能抵御扰动。这反过来又意味着，要理解和模拟作为自适应 CDS 的大脑网络，需要同时监测不同的脑域，并跟踪其有效动态连接的变化。其中一种方法是前述的功能磁共振成像与侵入性技术的并行结合可直接评估大脑的电活动和神经化学活动，但要正确解读（神经）信号还需要识别大脑结构特有的血液动力学反应，这样才能从解旋的 fMRI 时间序列中估算出神经信号。

现在比以往任何时候都更需要采用多模态的方法来研究大脑的功能和功能障碍。这种方法必须包括进一步改进核磁共振成像技术，并将其与其他直接评估脑电活动的侵入性技术相结合，同时还需要深入了解大脑结构特异性血流动力学反应的神经基础，以及允许从 fMRI 时间序列估计神经信号的模型。令人震惊的是，经典的系统识别技术在处理复杂的集合体（如由神经、神经胶质和血管成分组成的集合）时并不适用。更有甚者，当某些大脑结构的神经-血管组合似乎具有很强的反馈回路时，则被归类为"非因果 "系统（即在负滞后范围内具有非零值的脉冲响应函数）。

在成功结合神经生理学和 fMRI 的实验中，我们不仅可以通过直接记录单个神经元、神经微回路和脑柱的活动来探究上调和下调模式的神经起源，还可以利用多模态和多尺度数据现实地实现 CDS 的应用，而后者很可能是准确描述大脑状态、其转换和序列出现以及后者与我们的认知能力之间关系的唯一途径。

在 ICPBR，我们致力于应用多种多模态方法，，例如已应用于非人灵长类的多站点微小显微镜成像（如Inscopix. M. Schnitzer, Stanford）、微内窥镜钙成像（MCI）技术，以及电-神经-化学（Electro-Neuro-Chemical , ENC）方法；前者能够同时从一个以上的皮层脑区记录大规模神经元群体在细胞分辨率上的钙活动的动态，后者允许同时测量电活动和神经递质/神经调质的浓度变化，可以在很大程度上减少信号模糊性。ENC 方法的开发始于图宾根的马普所生物控制论研究所，源自 Hamid Noori博士和Ekaterina Mitricheva（博士论文）（分别是研究员和博士研究生）。现在将由一位具有电化学背景的同事接手在ICPBR继续开发此方法。

目前，有几种技术可以测量体内神经化学变化，并有助于确定感兴趣区（ROI）内与神经活动相关的递质浓度的自发和刺激诱发的时间变化。最突出的可能是体内微透析取样，但考虑到我们的取样要求，这种方法有很大的局限性。虽然可以估算出所测递质的神经来源，但由于时间尺度不同（抽取透析液的时间以分钟为单位），所获得的透析液浓度无法准确显示原位物质的浓度。

除了这些方法之外，还有一种电化学生物传感器，Noori 和 Mitricheva 在他们的初步实验中最终使用了这种传感器。这种方法基于伏安法或安培法原理，当我们的信号放大系统用于处理电流（磁内记录）时，第二种方法最为理想。我们使用的是过氧化物酶安培传感器，探头直径小于 300 微米，时间尺度以秒为计。多位点电极既有电气位点，也有电化学位点。这项初步研究首次使用电生理和电化学测量相结合的方法进行记录，并对梯度噪声进行了主动电磁干扰补偿。谷氨酸和 GABA 的测量与平均胞外电场电位的调节同时进行。初步测量结果表明，该方法确实可以在一个体素内同时记录电生理活动、谷氨酸和 GABA，并就谷氨酸和 GABA 浓度的变化与 BOLD 和神经活动的关系提出了不同的设想。

在 ICPBR ，我们将首先使用这种多模式数据进行系统识别。最初的步骤将采用黑箱方法，指的是一些仅使用输入输出数据来建立系统模型的建模技术。这些模型还将用于估算基本参数，如延迟、零点和脉冲响应函数的极点。在第二个关键步骤中，信号还将用于估计具有外生变量（ARX）或移动平均（ARMAX）的自回归（AR）模型，以及多输入/输出多项式模型。多输入变量和一个输出变量（MISO）将是深入了解神经血管耦合（Neuro-vascular coupling, NVC）的重要一步。具体来说，如果将单个 fMRI 象素的时间序列视为神经血管系统的局部输出，那么输入肯定不是一个记录点的多单位神经脉冲或 LFP。即使是单位点记录，神经血管系统的输入也可能是带限功率（BLP）信号与反映神经递质和神经调节剂浓度变化的神经化学信号的加权平均值。我们将使用各种方法来估计最佳多项式，包括权重估计和考虑上述非因果关系情况。成功的估计对于在检测和识别事件或通道间时变相干性显著变化之前最终对信号进行卷积或解卷积，以及准确描述多结构活动（MSA）都极为重要。

有关 ICPBR 研究的详细介绍，请参阅 "主任专页"。最后两节简要介绍了大脑的特性，说明在解决系统问题时需要多少 CDS。

[1] 神经体素的内容

局部血流动力学反应反映了一个区域的全部突触活动，而不是单个锥体细胞的特定功能反应。因此，它可能取决于区域神经元和突触密度以及局部血管系统。在试图通过建模来解释 fMRI 信号时，或将人类神经成像结果与猴子生理学实验结果进行比较时，考虑以下数字或许是有用的。

在人体中，1 平方毫米的皮层表面约有 90,000 至 100,000 个神经元（A. Schüz，个人通信）。这个数字在所有结构和功能不同的区域都非常稳定，包括躯体感觉、颞叶、顶叶、额叶和运动皮层区域。有趣的是，在许多物种中，包括小鼠、大鼠、猫、猴子和人类，这个数字也是恒定的。唯一的例外是某些灵长类动物（包括猴子和人类）的初级视觉皮层，其神经元数量大约是人类的 2.5 倍。皮层厚度因区域和物种而异；例如，从小鼠到人类，皮层厚度大约增加了 3 倍。因此，神经元密度与皮层厚度成反比变化，而神经元过程的长度和突触密度则保持相对不变。同样，兴奋性突触与抑制性突触的比例保持不变，而每个神经元的突触数量和轴突长度则随着皮层厚度的增加而增加（Schuz & Demianenko，1995）。

神经元密度平均为 20,000 至 30,000 个/mm3（Braendgaard et al., 1990; Haug, 1987; Shariff, 1953）。初级视觉皮层（灵长类动物中最薄的皮层）的神经密度要高出 3 到 4 倍，而运动皮层的神经密度最低，约为每立方毫米 10,000 个神经元。而人类的突触密度为 0.4-1 x 109/mm3（Huttenlocher, 1979; Huttenlocher & de, 1987; Huttenlocher et al., 1982）。根据皮层的厚度（2 至 4 毫米），1 平方毫米表面下的突触数量约为 109 个（0.8-4x109）。突触过程通常为几千米/立方毫米（轴突长度为 4 千米/立方毫米，树突长度为 0.4 千米/立方毫米）（Huttenlocher, 1979; Huttenlocher & de, 1987; Huttenlocher et al., 1982）。

神经成像体素的内容是什么？在认知神经科学领域，迄今为止的大多数 fMRI 研究都使用低磁场（1.5-3T）和低空间分辨率（50-80 µL (mm³)）。对引用率最高的 300 项认知 fMRI 研究进行的检查显示，其中 69% 的研究是在传统临床扫描仪（1.5T）上完成的，29% 是在 2T/3T 扫描仪上完成的，其余的是在高磁场扫描仪（>4T）上完成的。通常，平面内分辨率为 9-16 平方毫米，切片厚度为 5-7 毫米。因此，数据预处理前的平均体素大小为 55 µL（或 55mm3）。通常情况下，由于大多数研究人员为了提高功能信噪比而进行了空间过滤，因此有效体积要大 2-3 倍。根据上文简要介绍的数据，一个典型的未经过滤的 fMRI 体素包含 550 万个神经元、2.2-5.5 x 1010 个突触、22 千米树突和 220 千米轴突。这些数字表明，在将 fMRI 结果与皮层内动物或人类（患者）电生理学结果进行类比时，我们必须格外谨慎，尤其是因为虽然实际的神经传递可能会在特定体素内的神经元子集的活动中得到体现，但弥散的交界性或非交界性的神经调节可能会影响整个体素。

[2] 复杂动力系统简介

云街（左上）是由上升的暖空气和下沉的冷空气组成的对流卷。其形成原理类似于在沸腾流体中观察到的著名的瑞利-贝纳德对流单元。形成 "可能街道 "的问题是：微小的水分子是如何形成的？微小的水分子如何知道如何安排它们的协同运动？这里的距离有多少公里？

对流细胞、滚动和沙纹等系统是非适应性的，相对更容易描述和建模。但对于复杂的生物系统，如鸟群、鱼群和蚁穴（右下图），情况就变得非常复杂了。

没有任何一只蚂蚁、鱼或鸟负责指挥，不存在自上而下的控制，但它们的行为是有组织的，表现出一种群体智慧。要精确定量地描述这类系统的自组织过程，目前实际上是不可能的。像基因组和大脑这样的系统显然属于 "复杂动力系统"，而大脑则是复杂性的最佳例证。如上所述，它由大量元素、几乎 "难以理解 "的连接性、聚集性、嵌套自组织以及（不幸的是）依赖于初始条件的网络进化组成！这种结构中的模块化组织在不同空间尺度的层次上重复出现，包括神经元、小脑柱、皮质脑柱、脑功能区、大规模网络等。

然而，绝大多数的大脑研究都忽视了这种复杂性，每次只在一个时空尺度上解决问题。通常至少可以在三个主要时空尺度上观察大脑活动。在微观尺度上，单个神经元的动作电位以毫秒和微米为单位。宏观尺度是新陈代谢需求旺盛的区域，通过各种技术测量脑血流的空间模式，以秒和毫米（mm）为单位进行成像。在介于毫米和十分之一秒之间的介观尺度上，则是在清醒和睡眠状态下的大脑脑电图（EEG）记录中看到的大量树突电位。

在系统神经科学领域，几乎所有的研究都是在动物实验中记录微观活动或在人类实验中记录宏观活动，这种情况一直持续至今。将不同尺度的研究结合起来的情况并不多见，这主要是因为在同时进行生理记录和成像记录时会遇到大量技术问题。ICPBR 的主要目标是大力支持上述同步系统方法。

参考资料

Braendgaard, H., Evans, S. M., Howard, C. V., & Gundersen, H. J. (1990). The total number of neurons in the human neocortex unbiasedly estimated using optical disectors. Journal of Microscopy, 157(Pt 3), 285-304. 

Braitenberg, V. (1998). Selection, the impersonal engineer. Artificial Life, 4(4), 309-310.

Braitenberg, V., & Schuez, A. (1998). Cortex: Statistics and Geometry of Neuronal Connectivity (Vol. 2nd). Springer.

Haug, H. (1987). Brain sizes, surfaces, and neuronal sizes of the cortex cerebri: a stereological investigation of man and his variability and a comparison with some mammals (primates, whales, marsupials, insectivores, and one elephant). American Journal of Anatomy, 180(2), 126-142.

Huttenlocher, P. R. (1979). Synaptic density in human frontal cortex - developmental changes and effects of aging. Brain Research, 163(2), 195-205.

Huttenlocher, P. R., & de, C. (1987). The development of synapses in striate cortex of man. Human Neurobiology, 6(1), 1-9.

Huttenlocher, P. R., de, C., Garey, L. J., van der, L. H., & Van der Loos, H. (1982). Synaptogenesis in human visual cortex--evidence for synapse elimination during normal development. Neuroscience Letters, 33(3), 247-252.

Logothetis, N. K. (2008). What we can do and what we cannot do with fMRI [Review]. Nature, 453(7197), 869-878. https://doi.org/10.1038/nature06976

Schuz, A., & Demianenko, G. P. (1995). Constancy and variability in cortical structure. A study on synapses and dendritic spines in hedgehog and monkey. Journal fur Hirnforschung., 36(1), 113-122.

Shariff, G. A. (1953). Cell counts in the primate cerebral cortex. Journal of Comparative Neurology, 98(3), 381-400.